Dans le Mississipi profond, pendant la Grande Dépression, trois prisonniers enchaînés s'évadent d'une ferme pénitenciaire : Ulysse Everett Mc Gill (George Clooney), le gentil et simple Delmar (Tim Blake Nelson) et l'éternel râleur Pete (John Turturro).

N'ayant rien à perdre et unis par leurs chaînes, ils entreprennent un voyage semé d'embûches et riche en personnages hauts en couleur. Des aventures palpitantes, de l'humour et de l'émotion, O'Brother est une version moderne et décalée de L'Odyssée d'Homère.

«O'Brother (O'Brother Where Art You) est une adaptation très libre et relativement contemporaine de L'Odyssée. Nous l'avons situé dans le Sud des Etats-Unis, le "Deep South", sur fond de musique "blue-grass" (une forme traditionnelle du blues), car les choix musicaux que nous avions en tête suggéraient que le film se déroule là. L'idée de faire des personnages les évadés d'un pénitencier est arrivée en même temps. C'est une comédie, sans doute plus proche d'Arizona Junior que de Fargo ou Miller's Crossing (il n'y a pas de corps balancé dans une machine à couper du bois, ou des gens qui vomissent du sang). L'association des personnages principaux contribue au charme de l'aventure. John Turturro, Tim Blake Nelson et George Clooney forment un trio comique inimitable et savoureux.»
Joel Coen et Ethan Coen